弗兰西斯·麦克多门生于美国伊利诺斯州的一个牧师家庭。在高中时代，麦克多门就因为发觉自己擅长表演而明确了自己未来的职业方向。麦克多门后来有意识地就读了西弗吉尼亚州贝萨尼学院(Bethany College)的戏剧系和耶鲁大学的戏剧学院(研究生)，接受了充分而系统的表演训练。

　　从耶鲁毕业后，麦克多门先是加入了一个到特立尼达进行演出的剧团，回美国后便开始活跃于纽约的戏剧舞台。就在这段时间里，麦克多门从她耶鲁时期的好友霍莉·亨特那儿得知：一对非常古怪的兄弟正在为他们的第一部电影招募演员。这对兄弟便是后来在独立制片界声名显赫的科恩兄弟(CoenBrothers)，这部影片就是既为科恩兄弟也为麦克多门打下电影生涯的基石的《血迷宫》(Blood Simple)。拍摄这部作品的意义还在于麦克多门与科恩兄弟中的哥哥乔尔·科恩因戏结缘，当年就结为夫妇。科恩兄弟对麦克多门的职业生涯无疑起着非常重要的作用，她后来借以获得奥斯卡影后称号的《冰血暴》中的角色，就是科恩兄弟专为其度身定做的。

　　麦克多门一方面出演了其他许多知名导演的作品，另一方面也不放弃舞台表演，并在1987年因出演《欲望号街车》(A Streetcar Named Desire)而获得过“托尼奖”的提名。她曾因《密西西比在燃烧》(Mississippi Burning)获得过第61届奥斯卡最佳女配角提名，因《冰血暴》(Fargo)获得过第69届最佳女主角提名并最终胜出，获得了万人称羡的奥斯卡影后的称号。之后也时不时地出现在科恩兄弟执导的影片中。

　　自1989年第一次获得奥斯卡提名开始，好莱坞便开始频频对她发出召唤，但她却懒得陷入对好莱坞式的大制作的追逐，而挑选了与一些才华卓越的导演进行合作，如罗伯特·奥特曼的《人生交叉点》、约翰·保曼的《仰光以远》(Beyond Rangoon)、约翰·塞尔斯的《孤星》(Lone Star)等。麦克多门不是那种所谓的偶像派演员，她借以征服观众与影评家的是演技，所以人们常常记得的是她的角色而不是她本人。